Клинический эффект бактериальных лизатов в терапии респираторных и аллергических заболеваний

Последние десятилетия отмечается рост заболеваний, связанных с нарушениями в системе иммунитета, торпидных к адекватной этиотропной терапии. Одна из причин развития подобной патологии – сочетание различных заболеваний, в частности вирусных инфекций, хронических воспалительных заболеваний бронхолегочной системы, урогенитального тракта, гнойно-септических хирургических заболеваний, с клиническими проявлениями синдрома вторичной иммунной недостаточности (ВИН). ВИН характеризуется нарушениями работы иммунной системы, ее адаптационных механизмов и других функций, снижающих иммунный ответ. Как правило, эти нарушения обратимы. ВИН не только осложняет течение заболеваний, в том числе аллергических, прежде всего бронхиальной астмы, аллергодерматозов, острых токсико-аллергических реакций, но и способствует генерализации инфекции, развитию осложнений, торпидности к традиционным методам лечения, инвалидизации и увеличению летальности. Снижение эффективности стандартной базисной терапии и наличие клинических и лабораторных признаков ВИН с различными заболеваниями потребовали разработки и определения принципов назначения иммуномодуляторов. Сегодня практикующие врачи, интерес которых к иммуномодулирующей терапии возрос, должны иметь четкие представления об иммунотропных препаратах и критериях их назначения в комплексной терапии соматических заболеваний.

Определение и характеристика иммуномодуляторов микробного происхождения

Иммуномодуляторы – лекарственные средства с иммунотропной активностью, применение которых в терапевтических дозах способствует восстановлению функции иммунной системы. Иными словами, иммуномодуляторы приводят в норму измененные показатели и не влияют на нормальные показатели.

В настоящее время в Беларуси зарегистрировано множество препаратов, декларируемых как иммуномодуляторы, но далеко не все из них обладают доказательной базой. Между тем к выбору препарата следует подходить с позиции именно доказательной медицины. Среди основных клинических критериев эффективности иммуномодулирующих препаратов можно выделить удлинение периода ремиссии, существенное снижение числа обострений, уменьшение потребности в антибактериальных и других химиотерапевтических препаратах, улучшение качества жизни . Метаанализ Кохрейновского центра (Cochrane Collaboration) был посвящен оценке эффективности применения иммуномодулирующих препаратов микробного происхождения у детей в целях профилактики острых респираторных инфекций (ОРИ). Результаты показали, что при использовании иммуномодулирующих препаратов частота острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) снижается в среднем на 40%.

Первыми из группы иммуномодуляторов микробного происхождения были применены бактериальные лизаты, приготовленные из различных штаммов бактерий (в частности, OM-85). Они играют роль поливалентной вакцины, увеличивая содержание специфических антител к микробам, входящим в состав препарата. О том, что клеточные органеллы, рибосомы, специализирующиеся на биосинтезе клеточных протеинов, наделены свойствами вакцины, было известно еще в 1950-е гг.. Их высокий антигенный потенциал с выраженной иммуногенностью использовали при создании рибосомальных вакцин. Иммуномодулятор, полученный в результате разрушения бактериальных клеток, содержит большое число как антигенов (АГ), так и ассоциированных с микробами молекулярных паттернов (МАМП). Такой иммуномодулятор способен не только индуцировать/активировать адаптивный ответ против бактерий, АГ которых входят в состав препарата, но и потенцировать врожденные механизмы защиты от этих и других патогенов, относящихся к разным таксономическим группам. МАМП характеризуются плейотропным стимулирующим действием в отношении эффекторов врожденного иммунитета (нейтрофилов, моноцитов/макрофагов, дендритных клеток, лимфоцитов врожденного иммунитета). Кроме того, они выполняют функцию адъювантов, то есть усиливают адаптивный (АГ-специфический) ответ.

Для предотвращения и комплексного лечения инфекций дыхательных путей, полости рта и ЛОР-органов могут быть использованы лизаты бактерий, являющихся наиболее частыми возбудителями заболеваний указанных локализаций, в различных лекарственных формах (пероральной, сублингвальной, интраназальной и для рассасывания во рту). Рассматриваемую группу иммуномодуляторов можно условно разделить на препараты с преимущественно системным иммуностимулирующим действием (OM-85), основные фармакологические эффекты которых реализуются вдали от зоны первичной доставки бактериальных АГ и МАМП, и топические бактериальные лизаты, действующие главным образом в местах введения. Необходимо учитывать, что повышенная восприимчивость к инфекциям развивается только под воздействием дополнительных неиммунологических факторов, например социально-гигиенических, а также при наличии хронических очагов инфекции, соматических заболеваний. Причины повышенной заболеваемости неосложненными респираторными инфекциями в большинстве случаев остаются неясными, поэтому решение о назначении иммуномодулирующих препаратов должно основываться на клинических показаниях. Дисбактериозы слизистых оболочек, кожи, желудочно-кишечного тракта, бронхолегочной системы также способствуют изменению иммунологической реактивности организма, в то время как неблагоприятное эпидемиологическое окружение и плохая экология усугубляют патологический процесс, приводя к формированию повышенной чувствительности организма к вирусным и бактериальным инфекциям. Повторные инфекции становятся причинами острых и хронических синуситов, тонзиллитов, отитов, способствуют развитию хронической бронхолегочной и аллергической патологии, вторичной иммуносупрессии. Несмотря на перечисленные особенности иммунной системы у больных с различными хроническими соматическими заболеваниями, страдающими частыми респираторными инфекциями, способность к антителообразованию на вакцинные антигены сохраняется. Известно, что интеркуррентные инфекции достоверно чаще развиваются у часто болеющих пациентов и пациентов с аллергическими заболеваниями (20,9%), чем у здоровых лиц.

Таким образом, действие иммуно­тропных препаратов бактериального происхождения направлено на активацию моноцитарно-макрофагальной системы в отношении элиминации чужеродных в антигенном отношении субстанций.

ОМ-85: механизм действия и клиническая эффективность

К известным и хорошо изученным иммуномодуляторам бактериального происхождения относится препарат OM-85 – лиофилизированный лизат восьми видов бактерий, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей: Streptococcus pneumoniae, St. pyogenes, St. viridans, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, K. ozaenea, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis. Пероральный прием препарата приводит к контакту антигенов возбудителей с макрофагами, находящимися в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Запускается процесс «праймирования» лимфоцитов, заключающийся в их активации и пролиферации с последующей презентацией их лимфоцитам МАLТ-системы (мукозо-ассоциированная лимфоидная ткань) в пейеровых бляшках. Праймированные лимфоциты покидают пейерову бляшку по лимфатическим сосудам и попадают в брыжеечный лимфоузел, затем мигрируют в кровь, где происходит их дальнейшая дифференцировка. В результате появляются коммитированные клоны В-лимфоцитов, продуцирующие специфические антитела к антигенам возбудителей. Кроме того, миграция коммитированных В-лимфоцитов из пейеровых бляшек в другие лимфоидные органы (миндалины глоточного кольца, лимфоузлы бронхолегочного аппарата и урогенитального тракта) и их последующая дифференциация в плазмоциты приводят к продукции высокоаффинного секреторного иммуноглобулина (Ig) класса A и развитию эффективной местной иммунной защиты против возбудителей. Секреторный IgA высокоустойчив к протеазам, что делает возможным его функционирование в секретах слизистых оболочек. Он характеризуется неспособностью связывать компоненты комплемента, что ведет к отсутствию повреждающего действия комплекса «антиген – антитело» на слизистые оболочки. Секреторный IgA препятствует адгезии микроорганизмов, их токсинов и аллергенов на эпителии слизистых оболочек, тем самым предотвращает их проникновение во внутреннюю среду организма. Антиадгезивные свойства секреторного IgA лежат в основе его антибактериальных, антивирусных и антиаллергенных свойств. Таким образом, пероральный прием OM-85 сопровождается продукцией антигенспецифического антительного ответа и повышением неспецифической резистентности в системе местного мукозального иммунитета. Кроме того, OM-85 эффективен в отношении активации СD16+-клеток, повышения функциональной активности макрофагов, выработки ряда цитокинов и медиаторов (интерлейкин (ИЛ) 6, ИЛ-8, ИЛ-2, интерферон (ИФН) гамма). На фоне применения препарата одновременно отмечались увеличение продукции ИФН-альфа, снижение уровней ИЛ-4, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа. Повышение уровня IgG усиливало межклеточные взаимодействия макрофагов, натуральных киллеров (таблица). Эти сдвиги можно интерпретировать как переключение иммунного ответа с Th₂-типа на Th₁-тип. Включение иммуномодулирующих препаратов бактериального происхождения в комплексную терапию соматических заболеваний, протекающих в сочетании с ВИН, позволило добиться высокого клинического эффекта при разных патологиях.

Одним из перспективных направлений терапии при аллергических заболеваниях, в том числе бронхиальной астме (БА), признано применение OM-85. Одним из наиболее значимых триггеров БА являются рецидивирующие респираторные инфекции. Они способствуют не только гиперпродукции IgE и развитию гиперреактивности бронхиального дерева, но и усилению сенсибилизации организма к неинфекционным аллергенам. При этом возбудитель респираторной инфекции становится причинно-значимым аллергеном. БА – наиболее распространенное хроническое заболевание у взрослых и детей. У детей раннего возраста чаще встречается вирус-индуцированный фенотип астмы. Респираторные вирусы (рино-, адено-, метапневмо-, респираторно-синцитиальный, гриппа, парагриппа и др.) у детей поражают эпителий дыхательных путей. Наиболее частыми провоцирующими факторами бронхообструктивного синдрома у детей раннего возраста и обострений БА становятся вирусные инфекции . Клиническая эффективность OM-85 обусловлена не только предупреждением ОРИ, нередко выступающих в качестве триггеров обострения, но и нормализацией соотношения Th₁/Th₂. OM-85 стимулирует синтез ИЛ-12 и ИФН-гамма и одновременно тормозит образование ИЛ-10. Это создает предпосылки для индукции Th₁-типа иммунного ответа, что сопровождается угнетением продукции ИЛ-4, уменьшением синтеза IgE и хемотаксиса эозинофилов. В ряде случаев у пациентов с аллергической патологией формируются хронические очаги инфекции (хронический тонзиллит и пиелонефрит, синуситы), возникают дисбиотические изменения в составе микрофлоры кишечника. При иммунологическом обследовании выявляются признаки ВИН при использовании рутинных методов. При углубленном лабораторном обследовании, например в гемограмме, обнаруживают снижение содержания форменных элементов периферической крови, селективный дефицит IgA и IgG2, недостаток секреторного IgA, дисиммуноглобулинемию, уменьшение абсолютного количества B-лимфоцитов, незначительное (менее чем на 20%) снижение различных параметров иммунограммы (CD3, CD4, CD16), нарушение процессов интерферонообразования и ферментных систем на уровне клетки (снижение активности миелопероксидазы и повышение активности щелочной фосфатазы), сниженный фагоцитоз, уменьшение синтеза лизоцима, функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня общего IgE .

Указанные клинические данные и результаты иммунологических исследований служат основанием для использования иммунотропных фармакологических средств в лечении пациентов с аллергическими заболеваниями. Иммунотропная активность иммуномодуляторов позволяет применять их для восстановления функций иммунной системы и обеспечения должной иммунной защиты организма. Терапия иммуномодуляторами способствует устранению острых и хронических очагов инфекции и уменьшению проявлений аллергического процесса. В то же время иммуномодулирующая терапия не является этиотропной по своей направленности. По данным C.H. Razi и соавт., у детей с аллергическими заболеваниями при включении OM-85 в комплексную терапию отмечается снижение не только частоты эпизодов респираторных инфекций, но и проявлений бронхообструкции, что может быть полезным для профилактики обострений у пациентов с БА. Кроме того, OM-85 повышает функциональную активность альвеолярных макрофагов против инфекционных и опухолевых антигенов, NK-клеток, уменьшает выработку IgE. У детей с БА и частыми интеркуррентными острыми респираторными заболеваниями применение OM-85 способствует клиническому улучшению в 68% случаев. Более чем в два раза сокращается заболеваемость ОРИ с явлениями бронхообструкции в течение года. Уменьшаются количество тяжелых приступов удушья и годовая потребность ребенка в бронходилататорах. При этом наблюдаются увеличение уровня ИФН-гамма, снижение общего IgЕ и циркулирующих иммунных комплексов в крови.

Эффективность системных бактериальных лизатов в профилактике инфекций респираторного тракта

Как известно, ОРИ могут быть причиной хронических заболеваний ЛОР-органов и бронхолегочного аппарата, а также провоцировать частые и длительные обострения имеющейся патологии. Тактика ведения больных с такими заболеваниями сложна, поскольку частое и длительное применение антибиотиков формирует резистентные штаммы возбудителей инфекции дыхательных путей, что в свою очередь снижает клиническую эффективность последующей антибиотикотерапии, приводит к развитию грибковых осложнений, дисбактериоза. В последние годы для лечения и профилактики респираторных заболеваний часто используют бактериальные лизаты. Эффективность системных бактериальных иммуномодуляторов в профилактике ОРИ у часто болеющих детей доказана во многих исследованиях. Благодаря стимулированию специфического и неспецифического иммунного ответа применение OM-85 у детей с рекуррентными респираторными заболеваниями способствует снижению частоты острых респираторных заболеваний (ОРЗ), уменьшает вероятность бактериальных осложнений. В исследовании M.D. Sprenkle и соавт. у часто и длительно болеющих детей при назначении OM-85 в два-три раза уменьшалась частота ОРЗ, фарингитов, бронхитов. По данным метаанализа, проведенного B. Del-Rio-Navarro и соавт., прием бактериальных иммуностимуляторов приводит к сокращению числа острых инфекций дыхательных путей и их осложнений у часто болеющих детей.

Кроме того, бактериальные иммуномодуляторы используются для профилактики и лечения заболеваний верхних дыхательных путей – ангины, тонзиллита, фарингита, ларингита, синусита и отита. Колонизация носоглотки микробами определяет патогенез инфекционно-воспалительных заболеваний респираторного тракта и ЛОР-органов. Чаще встречаются грамположительные бактерии (St. pneumoniae – 7–35% случаев, St. pyogenes – 5–11%) и грамотрицательные (H. influenzae – 5–20% случаев, K. pneumoniae – 5%).

Анализ этиологической структуры бактериальных инфекций респираторного тракта и ЛОР-органов позволяет сделать вывод, что данные пневмотропные возбудители наиболее значимы.

На фоне применения ОМ-85 в целях профилактики рецидивов хронического бронхита снижаются частота и тяжесть рецидивов, уменьшаются случаи госпитализации в 1,43 раза, ее продолжительность – в 1,8 раза. У детей с хроническим риносинуситом снижаются частота рецидивов и тяжесть симптомов. OM-85 назначают во время ОРИ или при обострении хронических заболеваний ЛОР-органов одновременно с антибиотиками, что потенцирует действие последних. Они могут быть полезны в лечении инфекции, резистентной к антибактериальным препаратам, особенно при высевании из зева и носоглотки двух и более бактериальных возбудителей. Микробная контаминация дыхательных путей нередко провоцирует и поддерживает обострения хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). При этом развивается бактериальное воспаление, усиливается секреция мокроты, ухудшается легочная функция. Один из функциональных и безопасных подходов к профилактике рецидивирующих инфекций дыхательных путей и обострений ХОБЛ – активация адаптивного и врожденного иммунного ответа, что может быть достигнуто при использовании бактериальных механических лизатов, например OM-85. Препарат отличается высоким профилем безопасности. Таким образом, OM-85 можно отнести к иммуномодулирующим препаратам с доказанной эффективностью и безопасностью как у взрослых, так и у детей . Согласно метаанализу, достоверных различий в отношении побочных эффектов между группой иммуномодуляторов микробного происхождения и группой плацебо не зафиксировано. Отмечается хорошая переносимость бактериальных лизатов . OM-85 имеет простой и удобный режим дозирования, выпускается в дозах 7 и 3,5 мг. Детям с шести месяцев до 12 лет препарат назначают в капсулах по 3,5 мг, при необходимости капсулу можно открыть и ее содержимое растворить в соке или воде.

Повторные курсы иммунотропной терапии препаратами бактериального происхождения обычно проводят не чаще одного-двух раз в год, в весенне-осенний период. Эффект одного курса сохраняется в течение шести месяцев.

Заключение

Бактериальные лизаты – иммуномодуляторы с доказанной эффективностью. Их применение обоснованно даже при аллергических заболеваниях, когда целями иммунотерапии являются снижение выраженности воспалительной реакции и улучшение клинической картины основного заболевания, а при наличии хронического очага инфекции – его ликвидация.

Включение иммуномодуляторов микробного происхождения в комплексную терапию респираторных инфекций позволяет обеспечить локализацию очагов инфекции, снизить риск развития осложнений, а также потребность в антибактериальных и противовоспалительных препаратах.

врач лабораторной диагностики
Троцкая О.С.
ЦИТЛ